伏隔核(NAc)是治疗药物使用障碍最有希望的靶点。NAc脑深部电刺激(DBS)是治疗药物使用障碍的有效方法。然而，DBS产生治疗效果的机制仍然是个谜。
2023年8月10日，西安交通大学王云鹏及赖江华共同通讯在Journal of Clinical Investigation 在线发表题为“Nucleus accumbens D1/D2 circuits control opioid withdrawal symptoms in mice”的研究论文，该研究发现了一条基底外侧杏仁核(BLA)至NAc D1中棘神经元(D1 MSN)通路，该通路控制吗啡戒断后的抑郁样行为。此外，丘脑室旁核(PVT)至NAc D2 MSN通路控制纳洛酮诱导的急性戒断症状。
光遗传诱导的kappa-阿片受体(KOR) 拮抗的长期强化增强了BLA对NAc D1 MSN信号的响应，也改变了NAc D2 MSN信号的兴奋/抑制平衡。该研究还证实了一个新的50 Hz DBS方案逆转吗啡戒断引起的NAc异常可塑性。重要的是，这种完善的DBS治疗有效地缓解了纳洛酮引起的戒断症状和抑郁样行为，并防止了压力引起的恢复。综上所述，输入和细胞类型特异性突触可塑性是吗啡戒断的基础，这可能为治疗阿片类药物使用障碍提供新的靶点。
阿片类药物是强效镇痛药，但由于引起强烈的欣快感，它们也很容易上瘾。阿片类药物使用障碍不仅取决于其积极的强化效应，还取决于戒断后的负面后果。阿片类药物使用障碍患者的早期戒断症状包括颤抖、肌肉疼痛、失眠、自发射精等。此外，戒断期间的心理症状和药物渴求强度增加。抑郁症是阿片类药物使用障碍患者常见的神经精神合并症。海洛因使用障碍患者合并抑郁症的自杀未遂率较高，长期治疗效果较差。伏隔核(NAc)是协调奖励和厌恶过程的主要部位。NAc功能障碍直接参与戒断症状和抑郁样行为。大约95%的NAc神经元是中棘神经元(MSN)，其可进一步分为表达多巴胺D1和D2受体的神经元。D1和D2 MSN在药物相关成瘾行为中具有相反的活性。在描述构成寻求药物行为关键组成部分的神经回路方面已经取得了相当大的进展。几个边缘、皮质和丘脑区域，包括基底外侧杏仁核(BLA)、腹侧海马(vHip)、内侧前额叶皮质(mPFC)、和丘脑室旁核(PVT)，向NAc发送投射。具体来说，来自BLA、vHip和mPFC的兴奋性传入可调节与线索相关的奖赏寻求行为，而PVT对NAc的输入则是厌恶阿片类药物戒断的表现所必需的。然而，在阿片类药物戒断的情况下，D1和D2 MSN如何代表这些弥漫性核产生的躯体或情绪信息，仍知之甚少。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）KOR调节与快感缺乏和厌恶相关的神经系统，并介导与精神疾病相关的负性情感状态。KOR拮抗剂被推荐为新型抗抑郁药。大量证据表明，KOR调节NAc中的神经元兴奋。这表明NAc内的KOR 在阿片类药物戒断相关行为中起重要作用。在啮齿类动物中，NAc中KOR的拮抗作用阻止了应激诱导的可卡因寻求恢复，并随着时间的推移减弱了增加的海洛因摄入动机。尽管NAc中的KOR 信号通路参与了阿片类药物使用障碍和抗抑郁药物样效应的调节，但对NAc与KOR的不同传入事件与应激触发的阿片类药物恢复的关系的理解仍然很差。特别是，临床前研究和病例研究报道了NAc的脑深部刺激(DBS)在药物使用障碍治疗中是成功的。虽然高频DBS (> 100 Hz)是有效的，但其效果通常是短暂的，症状在刺激停止后再次出现。此外，高频DBS不太可能逆转因吸毒障碍而发生的神经可塑性变化。因此，有必要基于通路和细胞特异性回路来完善DBS治疗，以减轻早期(生理)和慢性(心理)戒断症状并防止复发。该研究通过定量和定性分析系统地评估了纳洛酮引起的戒断症状和小鼠在长期戒断后的情绪状态。作者观察到BLA→NAcD1和PVT→NAcD2通路中突触可塑性的输入和细胞类型特异性改变，这些通路分别控制着抑郁样行为和纳洛酮诱导的戒断症状。特别是，用KOR阻断剂精制DBS治疗可显著恢复小鼠突触缺陷，防止纳洛酮诱导的戒断症状、抑郁样行为和应激诱导的恢复。总之，该研究为阿片类药物戒断期间消极情感状态的突触机制提供了新的信息。改良的DBS治疗有效地预防了小鼠戒断症状、抑郁表型和应激诱导的吗啡恢复。这些发现可能导致一种有前途的DBS方法，有可能转化为阿片类药物使用障碍的临床实践。https://www.jci.org/articles/view/163266
